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CNS解析:为什么不能饿死肿瘤细胞?

日期:2017-12-16 10:01 来源:网络整理

我们很早就知道实体肿瘤中具有丰富的血管,这类血管为肿瘤的快速生长提供了必备的营养,因此,聪明的我们想到,如果采用各种奇葩手段抑制这类血管,理论上就应该抑制肿瘤的生长,为此产生了众多抑制肿瘤血管新生的文章和药物,最著名的临床药物就是Avastin。

然而,残酷的现实让我们看到,这类药物并没有什么卵用,病人的生存期并没有那么显著的提高,反而复发更为严重。为此,我们不得不反思这一结果。简单的逻辑又来了,当我们切断肿瘤中的新生血管时,虽然遏制了肿瘤生长所需要的养分,但同时抑制了氧气的运输,导致了肿瘤内氧分化的下降,从而产生了低氧。虽然我们知道低氧的主要调控因子是HIF,但是事实是,远非如此,肿瘤细胞远比我们聪明,本文就是在这一前提下揭示了肿瘤内低氧的另一支撒旦之手。

肿瘤抑癌基因启动子的超甲基化,导致这类基因活性被抑制,从而促进肿瘤的发展。然而,关于这一现象如何产生,却至今无从知晓。在本文中,作者发现在人源和小鼠细胞中,肿瘤低氧可以抑制TET酶活性,而该酶的主要功能是通过催化5-甲基胞嘧啶氧化来达到DNA去甲基化目的。有趣的是,该酶活性的降低,并不依赖于TET基因表达的变化、细胞增殖、代谢和低氧诱导因子以及活性氧的改变,而是直接依赖于氧分压的减少。

体外实验表明,低氧诱导的TET酶活性丢失促进了某些基因启动子的超甲基化。临床样本中,肿瘤低氧组织中抑癌基因启动子发生超甲基化,这一变化与细胞增殖、间充质细胞浸润以及肿瘤的其他特性并无关联。全部实验数据表明超过一半以上的超甲基化是由于低氧导致的,从而赋予肿瘤细胞新的活力。与此一致的是,在小鼠乳腺癌模型中,提高低氧可以促进超甲基化,反之,提高氧分压则可以抑制超甲基化。综上,肿瘤中的低氧是DNA甲基化的全新调控因子。返回搜狐,查看更多

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